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《自然》:酒精依赖症产生的机制

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发表于 2019-10-27 15:36:30 | 显示全部楼层 |阅读模式
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酒精对人体健康的危害早已深入人心,但却难以被戒除。一个重要原因在于,饮酒一段时间后,人们会形成酒精依赖症,以致终身无法摆脱酒精带来的危害。最近,一项发表在《自然》上的研究或许揭示了酒精依赖症产生的机制。研究指出,酒精的代谢产物能影响海马体中神经元的表观遗传、直接篡改记忆,让人对酒精欲罢不能。

  撰文 | 石云雷

  编辑 | 吴非

  酒精依赖症

  根据WHO的一项调查,2016年全球有高达280万人因酒精而死亡,酒精也被列为全球第七大早死及致残因素。对于15~49岁的男性,饮酒更是成为首要致死因素。

  大量酒精摄入不仅对胃和肝功能造成严重损伤,使身体产生炎症反应,还会对大脑造成多重危害。短期的大量饮酒直接影响多个脑区的功能、刺激炎症反应,阻碍神经元间的信息交流和神经元的发育。而长期大量饮酒会缩小脑容量,损害大脑的认知和记忆功能。

  好在,酒精对认知的损伤并非完全不可逆的。如果能成功禁酒,随着神经干细胞的重新发育和分化,大部分认知功能可以恢复。但实际情况并不乐观:高达93%的禁酒者会在一段时间后会重新开始酗酒。究其原因主要在于,他们无法摆脱酒精依赖症。

  酒精依赖症(Alcohol Use Disorder),也被称作酒精使用障碍,是指饮酒一段时间后,即使遭受酒精带来的多种危害,仍然对酒精产生不受控制的强烈意愿。这种症状已被界定为一种精神疾病,全球大概有2.37亿男性和4 600万女性患有酒精依赖症。但酒精依赖症产生的原因并不清晰,因而一直没有有效的治疗措施。

  本周,宾夕法尼亚大学发表在《自然》上的一项研究,首次证实酒精的代谢产物直接影响大脑海马体中神经元的表观遗传。他们认为,这可能是酒精依赖症产生的原因。

  酒精能塑造记忆

  这项最新研究通过小鼠试验阐述了酒精如何让大脑产生依赖。研究指出,饮酒后,一部分酒精随血液进入大脑。酒精在大脑中代谢生成乙酸盐后,神经元中的乙酰辅酶A合成酶2(ACSS2)将乙酸盐转化成乙酰基,加在与DNA结合的组蛋白上。并且,组蛋白的乙酰化会持续较长的时间:研究人员向小鼠注射乙醇后,较高的组蛋白乙酰化水平维持了8个小时。这期间,组蛋白相应区域的结构变得松散,因而DNA会暴露出来,得以进行翻译和表达。

酒精和乙酸盐在酶ACSS2的作用下,均能直接导致组蛋白的乙酰化,影响大脑基因的表达。酒精和乙酸盐在酶ACSS2的作用下,均能直接导致组蛋白的乙酰化,影响大脑基因的表达。
  由酒精在酶ACSS2作用下导致的组蛋白乙酰化,能促进3613个基因的表达。这些基因参与多项神经系统的任务,包括神经元间的信号传递、学习和记忆。这其中,就包含了与饮酒行为相关的基因,例如与海马体的神经突触可塑性、使用酒精和上瘾相关的基因Slc17a7。

  为了进一步明确ACSS2酶的作用,研究人员通过抑制剂ACSS2i抑制ACSS2酶的活性。这时,多个参与行为调节和神经系统功能的基因表达受到了抑制。研究人员将ACSS2酶正常表达和受到抑制的小鼠分别放置在含有盐水和酒精的区域、生活4天后,让小鼠自由选择活动区域。这时,正常小鼠明显偏爱在酒精区域活动,而ACSS2酶受抑制的小鼠并没有这种偏爱。他们将小鼠的这种行为称为酒精介导的条件性位置偏爱(CPP)。换言之,小鼠在受到一定的酒精刺激后,更喜欢有酒精的环境。

  这种偏好的形成,主要归因于ACSS2酶促进了海马体中和酒精相关的空间记忆的形成。早在2017年,这支研究团队就在《自然》杂志发文指出,ACSS2酶在海马体中能协助短期记忆转变为长期记忆,与空间记忆的形成密切相关;相反,抑制ACSS2酶的活性甚至能永久消除一些记忆。这些发现证实了由乙酸盐引起的组蛋白乙酰化和基因表达,会诱导和酒精相关记忆的形成,可能导致长期的、和酒精相关的行为。

经过训练后的正常小鼠,更喜欢待在有酒精的隔间。而ACSS2酶活性受到抑制的小鼠,不会表现出这种现象。  经过训练后的正常小鼠,更喜欢待在有酒精的隔间。而ACSS2酶活性受到抑制的小鼠,不会表现出这种现象。

  潜在的治疗手段

  论文通讯作者、宾夕法尼亚大学表观遗传学研究所的所长Shelley Berger表示:“酒精的代谢产物能直接被身体使用,产生的乙酰基团加在包裹DNA的组蛋白上。这个研究结果令我们非常震惊。这项研究第一次显示了酒精的代谢产物乙酸盐能直接影响大脑的表观遗传。“

  ACSS2酶作用机制的发现,使得它可能成为治疗酒精依赖症的靶点。研究的联合作者Philipp Mews说:“这项研究确定了酒精代谢和海马体组蛋白乙酰化的直接联系。这可能为酒精依赖症和其他神经精神性障碍,提供全新的治疗措施。”

  此外,由于乙酸盐能直接导致大脑中组蛋白的乙酰化,研究人员推测人体内的其他来源的乙酸盐,例如由肠道菌群产生、通过其他食物摄入的,也有可能以类似的方式影响大脑功能,并控制或促进一些其他的代谢特征。而这些问题,都有待于进一步的研究。


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